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Suite à des problèmes liés à sa dépendance à l'alcool, Sherlock Holmes prend ses distances avec Londres et Scotland Yard. Envoyé à New York, l'enquêteur britannique s'installe à Manhattan, où son richissime paternel l'oblige à cohabiter avec son pire cauchemar : une personne sobre chargée de veiller sur lui. Ancienne chirurgienne promise à un bel avenir, Joan Watson a perdu un patient et sa licence trois ans plus tôt. Ce nouvel emploi est pour elle une nouvelle façon d'aider les autres, et surtout une pénitence qu'elle s'impose. Elle n'imagine pas combien Sherlock est différent de ses autres clients. Celui-ci l'informe aussitôt que, peu importe son expertise, il suivra son propre régime de réhabilitation. Ayant déjà travaillé avec Sherlock par le passé et appréciant son esprit affûté, le capitaine Tobias Gregson, de la police new-yorkaise, l'accueille au sein de son équipe en tant que consultant, pour résoudre des affaires délicates. Watson n'a d'autre choix que suivre son irascible "client" lors de ses investigations. Très vite, ils réalisent l'un et l'autre les avantages que peut leur apporter un tel partenariat..